Souhrn
Cílem této bakalářské práce je syntéza fluorovaných steroidů, které by fungovaly jako ligandy NDMA receptorů.
Nejprve jsem vypracoval rešerši pro přípravu žádaných fluorderivátů steroidů. Pro substituci hydroxylové skupiny za fluor literatura popisuje několik způsobů. První aktuálnější a vykazující vyšší výtěžky je substituce pomocí nonaflylfluoridu a báze DBU. Druhá substituce používá jako fluorační činidlo DAST a třetí fenylfluor-λ 5-fosfany. Při těchto substitucích dochází k inverzi konfigurace na reakčním centru příslušného steroidu. Další možnost zavedení fluoru do struktury steroidu je trifluormethylace. V rešerši je dále uvedena trifluormethylace na dvojnou vazbu, které předchází bromace dvojné vazby pomocí bromu a kollidinu, následně se používá jako trifluormethylač…ní činidlo MFSDA.
V experimentální části jsem syntetizoval steroidní prekurzory pro fluoraci. Vycházel jsem z 20-oxo-pregn-5-en-3β-yl-acetátu, který jsem redukoval tetrahydridoboritanem sodným na (20R)-20-hydroxy-pregn-5-en-3β-yl-acetát. V dalším kroku jsem 20β-hydroxylovou skupinu ochránil acetátem v reakci s acetanhydridem za katalýzy DMAP. Získaný (20R)-pregn-5-en-3β,20-diyl-diacetát jsem podrobil reakci s NBA v přítomnosti vody a kyseliny chloristé. U vzniklého (20R)-5α-brom-6β-hydroxypregna-3β,20-diyl-diacetátu jsem oxidační cyklizací pomocí octanu olovičitého a jodu uzavřel kruh mezi C-19 a hydroxylovou skupinou na C-6. Na uzavřeném (20R)-5α-brom-6β,19-epoxypregna-3β,20-diyl-diacetátu jsem odchránil acetát na C-3 bazickou hydrolýzou pomocí 2 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Na odchráněném (20R)-5α-brom-6β,19-epoxy-3β-hydroxypregna-20-yl-acetátu jsem oxidoval hydroxylovou skupinu na karboxylovou pomocí Jonesovy oxidace a následně jsem otevřel etherový kruh pomocí zinkového prachu. Otevírání etherového kruhu v t-BuOH probíhalo jen velmi obtížně s nízkými výtěžky, proto jsem se snažil otevírání provést ještě alternativní cestou, také se zinkovým prachem, ale tentokrát v kyselině octové. Oba způsoby poskytují žádaný produkt s malým výtěžkem. Na vzniklém (20R)-19-hydroxy-3-oxo-pregn-4-en-20yl-acetátu jsem se pokoušel o bromaci dvojné vazby, ale zatím bezvýsledně.
Následná hydrogenace a substituce 19-hydroxylové skupiny za fluor bude předmětem dalšího výzkumu.
ANNOTATION
The aim of this bachelor thesis was the synthesis of fluorinated steroids that would act as ligands for NDMA receptors.
First, I have conducted literature search of the preparation of desired fluorinated steroids. Several methods are described for the substitution of hydroxyl group for fluorine. First method, which is more recent and gives higher yields, is the substitution by nonaflyl fluoride and DBU base. The second one uses DAST as a fluorinating agent and the third one tetrafluorophenyl-λ 5-phosphane. These substitutions result in an inversion of the configuration at the reaction center of steroid. Another possibility of introducing fluorine into the structure of steroids is trifluoromethylation. The literature describes trifluoromethylation on the double bond, which is prece…ded by bromination of the double bond by bromine and collidine, followed by the use of MFSDA as the trifluoromethylation agent.
In the experimental part, I had synthesized steroid precursors for fluorination. I have begun with 20-oxo-pregn-5-en-3β-yl acetate that I have reduced by sodium borohydride to (20R)-20-hydroxy-pregn-5-en-3β-yl acetate. In the next step, I have protected 20β-hydroxyl group by acetate in the reaction with acetic anhydride with catalytic DMAP. Obtained (20R)-pregn-5-ene-3β,20-diyl diacetate was subjected to the reaction with the NBA in the presence of water and perchloric acid. On the newly formed (20R)-5α-bromo-6β-hydroxypregn-3β,20-diyl diacetate I have closed the ring between C-19 and hydroxyl group at C-6 by oxidative cyclization using lead tetraacetate and iodine. On the closed (20R)-5α-bromo-6β,19-epoxypregna-3β ,20-diyl diacetate I have deprotected acetate at C-3 by basic hydrolysis with 2% aqueous solution of potassium bicarbonate. On the deprotected (20R)-5α-bromo-6β,19-epoxy-3β-hydroxypregn-20-yl acetate I have oxidized the hydroxyl group to carboxyl by Jones oxidation. Next, the opening of the ether ring was performed using zinc dust. The opening of the ether ring in t-BuOH was met with difficulties and very low yields, and thus I have tried an alternative reaction also using zinc dust, but this time in acetic acid. Both methods provided the desired product in low yields. On the formed (20R)-19-hydroxy-3-oxo-pregn-4-en-20-yl acetate I have attempted bromination of the double bond, but so far with no results.
Future research will aim in hydrogenation and subsequent substitution of 19-hydroxy group with fluorine.
The printed version of the thesis is available at the department where the thesis was produced. Defence protocol and reviews are available at UCT Prague archive.
