V předložené diplomové práci byla studována interkalace antihypertenziva candesartanu do struktury Mg-Al hydrotalcitu s molárním poměrem Mg/Al = 2. Interkalace byla provedena aniontově-výměnnými reakcemi v roztoku candesartanu ve vodě s prekurzory v dusičnanové, chloridové a benzoanové formě a v roztoku methanolu s prekurzorem v methoxy formě, dále pak rehydratační reakcí směsného oxidu připraveného kalcinací Mg-Al hydrotalcitu v dusičnanové formě a přímou syntézou koprecipitační reakcí. Připravené produkty byly charakterizovány pomocí práškové rentgenové difrakční analýzy a infračervené spektroskopie. Ke zjištění množství candesartanu imobilizovaného v pevné fázi byla použita UV-VIS spektroskopie. Všemi uvedenými metodami se podařilo candesartan interkalovat do hostitelské struktury, bazální mezirovin…ná vzdálenost d003 připravených produktů se pohybovala kolem 20 Å. Nejvyšší obsah candesartanu ( 40 % vzhledem k aniontově-výměnné kapacitě hostitelské struktury ) byl zjištěn ve vzorku připraveném aniontově-výměnnou reakcí s využitím dusičnanového prekurzoru.
V práci byla studována také možnost interkalace proléčiva candesartan cilexetilu s využitím derivátů ß-cyklodextrinu, které jsou schopny ve své hydrofobní kavitě slabě vázat nepolární látky. Interkalace byla provedena dvěma způsoby. První z nich sestával z tvorby komplexu candesartan cilexetilu s deriváty ß-cyklodextrinu a jeho následnou interkalací. Vznik komplexů candesartan cilexetilu s karboxymethyl-ß-cyklodextrinem a sulfo-ß-cyklodextrinem byl potvrzen diferenční skenovací kalorimetrií. Výsledky práškové rentgenové difrakční analýzy a infračervené spektroskopie prokázaly úspěšnou interkalaci obou komplexů do struktury hydrotalcitu. Druhý postup zahrnoval interkalaci derivátů ß-cyklodextrinu s následnou imobilizací candesartan cilexetilu z roztoku. Přestože se podařilo připravit produkty interkalované ß-cyklodextriny, candesartan cilexetil se touto cestou do pevné fáze zabudovat nepodařilo.
Disoluční testy v roztoku HCl o pH=1, destilované vodě a fosfátovém pufru o pH=6,8 prokázaly postupné uvolňování anionů candesartanu interkalovaného ve struktuře hydrotalcitu. Ve všech případech se uvolnilo vyšší množství účinné látky než z referenčních tablet, které obsahovaly candesartan nebo proléčivo candesartan cilexetil. Ve fosfátovém pufru o pH=7,5 simulujícím prostředí tenkého střeva se léčivo z interkalovaného produktu uvolňovalo pomaleji než z referenční tablety obsahující candesartan. Celkově však lze říci, že interkalace candesartanu do struktury hydrotalcitu měla pozitivní vliv na jeho rozpustnost ve sledovaných médiích.
ANNOTATION
In the presented work the intercalation of antihypertensive candesartan into the structure of Mg-Al hydrotalcite with the molar ratio of Mg/Al = 2 was studied. The anion-exchange reactions in candesartan aqueous solutions using hydrotalcite-like precursors in nitrate, chloride and benzoate form were applied; the anion exchange in methanolic solution using the precursor in methoxy form was applied as well. The rehydration of Mg-Al mixed oxide obtained by calcination of hydrotalcite in nitrate form and direct coprecipitation were also used for the intercalate preparation. The products were characterized by powder X-ray diffraction (XRD) and infrared spectroscopy (FTIR). The amount of candesartan immobilized in the prepared samples was determined by UV-VIS spectroscopy. The products intercalated with cand…esartan were obtained by using all methods mentioned above; the d003 basal spacing of about 20 Å was evaluated from XRD data. The highest content of candesartan (40 % related to anion exchange capacity of the host structure) was found in the sample prepared by anion-exchange reaction using the nitrate precursor.The intercalation of candesartan cilexetil using β-cyclodextrin derivatives, which are capable of binding weakly non-polar substances in their hydrophobic cavity, was also examined. Intercalation was carried out in two ways. The first involved a preparation of candesartan cilexetil/β-cyclodextrin derivative complex followed by its intercalation into the hydrotalcite interlayer. Formation of candesartan cilexetil/carboxymethyl-β-cyclodextrin and candesartan cilexetil/sulphated β-cyclodextrin complexes was confirmed by differential scanning calorimetry. The XRD and FTIR results indicated successful intercalation of both complexes into the host structure. The second procedure involved the intercalation of β-cyclodextrin derivatives and subsequent immobilization of candesartan cilexetil from the solution. The products intercalated with functionalized β-cyclodextrins were prepared but candesartan cilexetil was not incorporated in solid by this way.The dissolution tests carried out in HCl solution (pH = 1), distilled water and phosphate buffer (pH = 6,8) showed a gradual release of candesartan from the tablets containing the intercalated product. In comparison with the reference tablets containing candesartan or candesartan cilexetil, a higher candesartan release from the intercalated product was observed in all mentioned media. Slightly slower release of candesartan from the intercalated product compared to the reference tablet containing candesartan was observed only in the phosphate buffer at pH = 7,5, simulating the conditions in an intestinal fluid. In general, the intercalation of candesartan into the hydrotalcite host improved its solubility in the examined media.
The printed version of the thesis is available at the department where the thesis was produced. Defence protocol and reviews are available at UCT Prague archive.
